蜂蜜抗癌作用机理的科学认识 ！

如今，癌症代表着沉重的健康负担和频繁的死亡原因。根据统计数据，每年约有820万例癌症相关的死亡事件。世界卫生组织（世界卫生组织）估计，到2020年，将有超过1500万新的癌症病例，这说明癌症是全球的主要问题，而不是西方国家。尽管对其预防和治疗进行了大量研究，但这种无处不在的疾病仍然是一个挑战。

在过去的几十年中，传统方法报道了癌症治疗的严重副作用。因此，科学家被吸引到毒性较小的疗法和新方法的研究。如今，对于从急性到慢性和致命性疾病等多种疾病的补充和替代医学的使用，人们越来越感兴趣。此外，人们对寻找衍生食品或天然产品的化学预防剂和化学治疗剂的兴趣日益浓厚。与传统的癌症疗法相比，食品衍生化合物的相对安全性使其成为一种有吸引力的替代疗法。蜂蜜是最受欢迎的天然产品之一，已被研究具有抗癌作用。

自古以来，天然蜂蜜就已被用作药物和食品。确实，文献回顾表明，蜂蜜是早期时代使用的最好的甜味剂，在大约几百万年前的世界范围内都已得到广泛应用。天然蜂蜜由于其治愈作用而被广泛食用，并含有近300种成分。蜂蜜中含有果糖寡糖、果糖和葡萄糖。另一方面，它包含维生素、矿物质、酶和多种氨基酸。据报道，由于酚类成分的存在，蜂蜜具有抗肿瘤、抗氧化剂、抗诱变、抗微生物和促进伤口愈合的特性。

蜂蜜的抗癌活性已针对多种组织和癌细胞系进行了测试，例如大肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、口腔癌和宫颈癌。蜂蜜会刺激化学疗法的作用，例如环磷酰胺和5-氟尿嘧啶。蜂蜜包含多酚，多酚是其抗氧化和抗癌活性的关键因素，据报道，它们已通过多种技术进行了测量，例如DPPH、FRAP（铁还原抗氧化能力）、ORAC（氧自由基吸收能力））、ABTS、TEAC。同样，近年来，各种基于酶的检测方法（如超氧化物歧化酶和过氧化氢酶以及抗坏血酸含量）也已用于测量蜂蜜的抗氧化能力。到目前为止，有关蜂蜜抗癌反应的研究结果涉及动物模型，组织培养和医学实践。

蜂蜜的化学成分

碳水化合物是蜂蜜的主要成分，包含两种主要的糖，即葡萄糖和乳糖，以及22种其他的糖类。天然蜂蜜由75%的葡萄糖和果糖单糖组成，而10-15%的二糖则包括蔗糖和麦芽糖。其余百分比包括酶、水、矿物质、维生素、酚类和挥发性化合物。蜂蜜中不可或缺的成分包括许多不同的氨基酸以及诸如铜、镁、磷、钾和钙等矿物质。

蜂蜜还含有丰富的酚类和黄酮类成分，并具有有效的抗癌作用。据记载，黄酮类化合物（如菊花素、山楂酚儿茶素、高良姜精、杨梅素、槲皮素）和某些酚酸（如咖啡酸、丁香酸、绿原酸、没食子酸和阿魏酸）是抗癌和抗氧化应激的重要途径。重要的类黄酮的化学结构如图1所示。通常，由于组成的变化，蜂蜜的各部分赋予其抗癌和抗发炎的性能。

蜂蜜的抗癌机制

在这一部分中，很少有人讨论天然蜂蜜可以发挥其抗癌作用的机制。它包括这些过程，但不仅限于细胞周期的停滞，线粒体途径的激活，其中包括线粒体外膜通透性的引入，细胞凋亡的诱导，氧化应激和胰岛素信号传导的调节，炎症的增强以及雌激素活性。

细胞周期停滞

细胞生长和繁殖在细胞周期中被严格测量，该细胞周期是由四个连续的片段G1、G2、M和S组成的一系列同步情况。G1和G2是由M和S相互连接的间隔期。细胞在M期分裂成重复的子代细胞，而DNA的复制在S期进行。

在G1阶段，通过连续的有丝分裂或将其从细胞序列中移出，进入休眠状态，确定为G0，细胞对细胞外信号有反应。蛋白激酶的检查点和级联控制细胞周期中事件的调节。细胞周期失调，也启动了繁忙癌细胞的增殖。据报道，蜂蜜会影响细胞增殖。蜂蜜与芦荟溶液在Wistar大鼠肿瘤细胞中Ki67-LI表达明显降低。

通过蜂蜜治疗阻止细胞周期可能是降低肿瘤增殖的一种可能方法。有人建议蜂蜜及其成分如酚类和类黄酮对抑制G1/G0期黑素瘤，神经胶质瘤和结肠癌细胞系的细胞周期很重要。

各种分析，例如锥虫蓝排除试验和3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四氮唑（MTT）已证实，蜂蜜的抗增殖作用是时间和剂量依赖性的。最近，已经研究了蜂蜜对非小细胞肺癌细胞（NCIeH460）的细胞毒性作用是通过将细胞周期停滞在G0/G1期来介导的。另一项实验证据表明，菊花素是蜂蜜的重要成分，它通过在G0/G1期阻滞细胞周期而对小鼠黑色素瘤和人类细胞具有抗增殖作用。

线粒体途径的激活和外膜通透性

线粒体途径激活是放疗和化学疗法均引起细胞死亡的重要机制。内在的线粒体途径涉及一系列相互作用，在此过程中，各种蛋白质（例如位于线粒体内膜空间（IMS）的细胞色素C是由于各种刺激而释放的，这些刺激包括物理应激，氧化应激和导致细胞死亡的营养物质。因此，富含类黄酮的蜂蜜具有在激活线粒体内在途径的过程中释放细胞色素C的能力，并且被认为是潜在的细胞毒性调节剂。

MOMP（线粒体外膜通透性）的诱导使线粒体蛋白在细胞质中泄漏，这使得具有抗癌特性的介体能够诱导细胞死亡。有趣的是，据报道蜂蜜通过降低线粒体膜电位，在HT-29和HCT-15结肠癌细胞中诱导MOMP。研究发现表明，蜂蜜中类黄酮的 槲皮素，可在不同细胞系中引起MOMP。

凋亡诱导

不受控制的细胞增殖和不规则的凋亡转换是癌细胞的两个特征。凋亡诱导剂是通常用于治疗癌症的药物。凋亡或程序性细胞死亡分为三个阶段：（a）起始阶段（b）增殖阶段，和（c）进展或剥夺阶段。起始步骤通过死亡诱导信号促进凋亡信号转导级联。线粒体是关键的调节剂，它是一种将细胞死亡带入效应器阶段的方法。最后剥夺阶段包括核和细胞质事件。核修饰包括核和染色质收缩，细胞减少，遗传物质分解和组织起泡。

在细胞质中刺激称为caspases的蛋白质分裂酶的复杂级联反应。细胞凋亡通常通过线粒体途径和死亡受体或caspase8途径。蜂蜜通过线粒体膜去极化使多种形式的肿瘤细胞凋亡。天然蜂蜜可提高caspase3和各种凋亡蛋白，而据报道它会下调抗凋亡蛋白Bcl-2。

据报道，在Wistar大鼠中，将蜂蜜与芦荟一起使用会降低Bcl-2的表达并增加促凋亡蛋白Bax的出现。执行蛋白caspase3的激活归因于caspase9的先前刺激。蜂蜜的凋亡活性使其成为潜在的天然抗癌剂，因为它是化学疗法诱导的细胞死亡的更安全形式。

氧化应激的调节

活性氧（ROS）和氧化应激在癌细胞抑制和繁殖中的主要作用仍然存在争议。证实ROS在癌症中具有双重作用，即抑制作用和刺激作用。少量的ROS会增加细胞的繁殖。另外，在多种类型的癌症如胃癌、结肠直肠癌、肺癌和乳腺癌中，众所周知，改善了以氧化损伤为基础的ROS的强度。现有的研究还建议将肿瘤细胞与脂质过氧化产物的接触区分开来，以及更高强度的ROS可能对癌细胞的损伤有效。

蜂蜜是公认的自由基清除剂和强抗氧化剂。已提出每天摄入1.2g/kg体重的蜂蜜可以提高抗氧化剂的活性和含量，例如尿酸、谷胱甘肽还原酶、β-胡萝卜素和维生素C。蜂蜜的抗氧化能力可抑制某些慢性和急性疾病，例如癌症、心血管疾病、炎症和糖尿病。黄酮类和酚酸类成分是蜂蜜的主要抗氧化活性成分。因此，蜂蜜对肿瘤增殖和进展的抑制作用可以通过氧化应激调节来部分解决。

抗炎和免疫调节作用

在调节诸如COX-2、iNOS、酪氨酸激酶和鸟氨酸脱羧酶之类的蛋白质时，蜂蜜及其成分已被认为参与其中。蜂蜜的免疫保护和免疫调节特性与其对癌症的有效性有关。研究表明，蜂蜜会引起B细胞、巨噬细胞和T细胞促进抗癌作用。

因为这样的事实，蜂蜜的消化可能导致产生短链脂肪酸（SCFA）。不同的文章已经证明SCFA会引起免疫调节作用。此外，蜂蜜的非糖成分可以起到免疫调节和增强免疫的作用。此外，据报道，蜂蜜中存在的黑寡糖（NOS）可以诱导免疫增强作用。

持续的肿胀与恶性细胞形成有关，过度的炎症会导致组织损伤并停止愈合过程。研究表明，在临床试验，细胞培养和动物模型中进行测试时，蜂蜜可以减少发炎。炎症是通过包含细胞因子和促炎酶的多种生物和化学试剂引发的。炎症过程中的环氧合酶2酶加快了花生四烯酸向前列腺素的代谢速度。

典型的花生四烯酸分解涉及肿胀和致癌作用。蜂蜜中酚类化合物的抗炎活性机制涉及抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和COX-2的促炎事件。据报道，蜂蜜及其成分参与了COX-2、酪氨酸激酶、iNOS和鸟氨酸脱羧酶的调控。蜂蜜及其部分不仅降低发炎率，而且抑制或阻碍了最终的癌变阶段。换句话说，减轻炎症可以帮助预防良性肿瘤的形成及其向恶性肿瘤的发展。

胰岛素信号转导和雌激素活性的调节

肥胖，胰岛素抵抗和2型糖尿病是不同流行病学研究表明引起不同恶性肿瘤的主要危险因素。在过去的几年中，研究已经将胰岛素受体（IR）的一部分牵涉到致癌作用中，最近一些科学家已经证明了这一点。他们研究了以小分子为靶点的IR可以有效降低肺癌细胞的增殖。胰岛素信号传导的另一个重要组成部分是P13K/Akt，它调节调节细胞周期进程以及细胞生长的几种因子。

最近，在血糖条件下，在HIT-T15细胞中观察到了蜂蜜对Akt激活的胰岛素信号通路的影响，这表明胰岛素抵抗的发展涉及Nf-kB，胰岛素受体底物1和MAPK含量的增加。据报道，用槲皮素和明胶蜂蜜提取物预处理可改善胰岛素含量和胰岛素抵抗。癌症情况下胰岛素信号的调节可通过食用蜂蜜来完成。

同样，蜂蜜也可以通过其相互的作用来调节雌激素。在雌激素依赖性生长例如子宫内膜癌和乳腺癌。雌激素受体与雌激素结合并进一步移位进入细胞核。然后，这种复合物与称为雌激素反应元件（ERE）的特定DNA序列结合，导致靶组织中雌激素调节基因的翻译和转录。雌激素带来的这种信号级联反应可以在任何阶段进行修饰。

蜂蜜提取物在低浓度时会产生雌激素拮抗作用，而在高浓度时会产生促进作用。通过调节雌激素受体的活性，从不同花朵中采摘的蜂蜜有助于促进雌激素活性，这种作用归因于蜂蜜中的酚类含量。

结论

尽管尚未就完整的机制达成共识，但不同的研究表明，蜂蜜通过干预复杂的细胞信号传导途径可发挥抗癌作用，例如，促进抗突变、凋亡，抗炎和抗增殖途径，蜂蜜可调节类人免疫系统。